癌症治療–熱治療的過去、現在、未來

2016-12-8

口述∕李欣倫 臺北醫學大學附設醫院癌症中心主治醫師
賴基銘 台灣癌症基金會執行長暨萬芳醫院副院長
整理∕孫佳伶 台灣癌症基金會專案企劃組主任


腫瘤熱療法(Hyperthermia)在台灣醫界逐漸升溫,陸續有許多醫院投注心力,期望藉由腫瘤熱治療法,涵蓋不同範圍與不同的適應症,為癌症治療發掘更多的希望曙光。

現代癌症治療的鐵三角為手術治療、放射治療、藥物治療(包含化學治療、標靶治療以及目前熱門的免疫療法)。有賴於開刀與麻醉技術不斷的進步,有愈來愈先進的手術方式可治療腫瘤;放射治療起源於1895年德國物理學家侖琴(Wilhelm Rontgen)發現X光之後,慢慢才開始發展;而化學治療則是以兩次大戰期間的生化事故為契機來開發抗癌藥物。總而言之,目前的治療方式大多是百年間發展的產物,但如果是100年以前的人罹患癌症怎麼辦呢?比較表淺的部位可以開刀,那其他不容易開刀的部位要怎麼做呢?其實”熱”是常用的替代療法。

熱治療的起源

  • 西元前1500年以前:古埃及在醫療捲軸便有記載運用熱治療乳房腫瘤。
  • 西元前460-370年:西方醫學之父-希波克拉底(Hippocrates)曾說:「藥物(內科)治療失敗時,就用手術刀(外科)切除;手術刀(外科)不能治癒,就用火(熱治療)治!」。
  • 西元936-1013年:阿拉伯人以燒紅的烙鐵治療頭頸部腫瘤。
  • 19世紀後科學家發現部分罹患腫瘤的病人,感染丹毒後持續高燒,過程中發現腫瘤逐漸消退。
  • 直到1970年代後開始透過細胞、分子等微環境的實驗,來探討為什麼〝熱〞可以殺死腫瘤,醫學研究發現溫度一旦達到42.5℃則腫瘤細胞會開始死亡,且溫度愈高,殺死等量腫瘤的時間愈短。如43℃加熱4小時殺死腫瘤的量約等於54℃加熱3秒鐘,或57℃加熱1秒鐘;由此可見熱治療最主要掌控的變因有兩種:時間與溫度,掌控好此兩項變因,就能有效的殺死腫瘤細胞。

熱治療的原理

熱治療其實是一體兩面,除了可以被用作殺死腫瘤細胞的手段外,同時也可以影響人體的免疫反應,例如人體受到感染會發燒。既然它的發展起源那麼悠久,且於1970年代就已了解腫瘤熱治療的原理,又為什麼直到現在才重新被重視呢?主因有二,第一:1990年代起,因為藥物治療和放射治療的蓬勃發展,掩蓋了熱治療的光芒,但放化療發展到一定程度後,人們就開始追尋是否有其他治癌的方式;第二:醫療科技的進步,對於熱治療的掌握更準確,可進行「精準熱治療」。

對於腫瘤細胞而言,如果加熱到39~41℃就會造成腫瘤細胞暫時性的生長停滯,大於42~43℃即可依不同的加熱時間來造成不同程度的永久腫瘤細胞死亡,但要注意的是對一般正常組織也可能造成影響。

而針對腫瘤旁邊的微環境,熱治療也可達到一定的效果,意即要成功的把腫瘤殺死,除了腫瘤本身,週遭環境的改變也是重要關鍵,通常在腫瘤周邊的微環境一定是適合腫瘤生長的環境,但透過熱治療的方式,促進腫瘤周邊微血管循環變好,同時間搭配化療藥物就可以幫助藥物更容易到達腫瘤所在的位置。又以放射治療為例,放射治療是需要氧氣的,藉由氧氣可增加放射線所產生之自由基來殺死癌細胞的效果,但腫瘤旁的微環境大部分是缺氧的,所以如果改善循環就會提高攜氧能力,更能有效的殺死腫瘤細胞。另外,也可透過熱治療來改變腫瘤周邊的PH值或養分組成,讓本來是適合腫瘤生長的環境轉變成不利腫瘤生長的逆境。

熱治療的策略

相較於一般人體正常組織,腫瘤內部血管生長凌亂且血流分布不均勻,因此在同樣的加熱過程中,正常細胞遇熱時,會透過血流循環而降溫,但當腫瘤細胞遇熱時,則會產生堆積效應,熱會更久的被保留在腫瘤當中,早期腫瘤熱治療就是運用這樣的原理來進行。

現今熱治療的發展突破,主要原因有三,第一:醫學影像的進步。現在可以利用先進影像技術,如超音波、電腦斷層、磁振造影等與加熱的平台相結合,清楚知道腫瘤和周圍正常組織的位置;第二:加熱方式的演進。利用不同的電磁波與不同的能量特性去選擇適合的治療部位,使得加熱更有效率且非侵入性,如表淺的腫瘤可利用遠紅外線或微波治療(它們的特質是能量堆積在表淺的部位所以適合用在表淺的腫瘤);另外射頻電磁波(Radiofrequency, RF)或高強度聚焦超音波(High-intensity focused ultrasound, HIFU)適合深部腫瘤,它們可以避開表淺組織直達深部,就像用放大鏡聚焦陽光,只有焦點的地方會有能量的匯集,中間經過的路徑幾乎不會有溫度的上升;第三:溫度監控的改良。以前只能用估計的方式,現代則能做到在身體的空腔監測溫度,或是利用核磁共振的影像序列,去探測加熱部位的溫度是多少,更準確有效的監測治療部位的溫度。核磁共振主要是透過磁場的改變,水分子隨著溫度愈高,運動頻率會增加,因此可以做出數學運算得知是否達到預期加熱的溫度。

熱治療的選擇

腫瘤熱治療進入百家爭鳴的時代,市面上也有許多熱療機器可選擇,大致上可以溫度與治療範圍區分,兩者息息相關,39~43℃溫度較低則治療範圍大,可以進行區域甚至全身的熱治療,主要目的為清除微觀腫瘤細胞,並且增強血管的通透性和滯留效應,進而增強化學和放射治療的效果;另一方面,超過60℃的熱治療則適用於局部治療,因為高溫所以不需搭配化放療使用,短時間就可使蛋白質變性分解,達到腫瘤消融的效果。

39-43℃之熱治療,以區域來分:可以分表淺、深處、體腔內及全身型。

  • 表淺治療:
    以遠紅外線∕微波加熱的方式,適用於治療體表下3公分內之腫瘤,在歐洲最常應用在復發合併有皮膚轉移的乳癌、黑色素細胞瘤及頭頸部癌症。

  • 深部治療:
    以射頻電磁波來聚焦身體深部病灶,目前多搭配化學和放射治療來使用,加熱至接近43℃增加局部微循環,增強化放療治療效果,根據臨床研究報告指出,放射治療合併熱治療輔助運用在直腸癌、子宮頸癌、膀胱癌三種癌症,會比單獨使用放療效果佳,且研究證實化療合併熱治療及放療合併熱治療皆比化療或放療單獨使用效果好,但惟需注意的是,同步化放療與同步化放療加上熱療直接比較的結果還需進一步臨床研究探討。

  • 體腔內治療:
    一般在肋膜腔或腹膜腔的腫瘤很難控制,藥物難以到達且擴散比例高,目前可透過手術方式打開肋膜腔或腹膜腔,以熱水灌注加熱到約43℃,並搭配化療藥物來進行腫瘤熱治療。此方式治療效果佳,但有一定風險,相對需要有良好的體力才可施行。

  • 全身型治療:
    利用遠紅外線在胸腔部位加熱,透過血液循環到全身進行熱治療,配合化療可提昇化療效果。

大於60℃ 之熱治療:治療範圍以局部為主,具有腫瘤消融的效果,不須特別搭配其他的治療方式。多以HIFU高強度聚焦超音波加熱來施行。

高溫高強度之腫瘤熱治療需要使用良好的影像導航,目前主流有超音波與磁振造影二種影像導航方法,超音波影像適用會動的器官,核磁共振影像解析度高但較適合不會動的器官。如結合核磁共振影像導航與高強度聚焦超音波(HIFU)的「磁振導航超音波熱治療」(MRgFUS),可加熱腫瘤組織,使其蛋白質變性進而凝固壞死,目前可運用在良性的子宮肌瘤、骨關節炎,乃至惡性的骨頭轉移。以治療骨轉移為例,超音波能量直接被骨頭吸收,熱消融破壞目標腫瘤,但需與重要神經及器官相距0.7~1.0公分的聚焦安全距離,以避免不必要的損傷。

熱治療的未來發展

熱療治癌是一門重新出發的學問,其療效是肯定的,然而,醫界仍需不斷地朝累積臨床經驗、精準控制加熱技術、研發儀器設備,以及合併其它癌症治療的效益等面向努力前進,以期突破困境:

1. 如何把熱更好的去給予?
目前正朝向研發腫瘤順形熱治療,希望使熱源順著腫瘤的形狀分布,更能屏蔽保護腫瘤周圍正常組織,此治療方式可使腫瘤接受能量集中,提高控制率外,亦能減少正常組織的損害。

2. 測量溫度有沒有更準確或有效率的辦法?
準確量測溫度,是熱治療科學化的關鍵技術。現有的技術已能直接或間接的估算治療區域的溫度,目前正進一步開發非侵入性的測溫技術,期能準確得知全面性的等溫曲線圖。

3. 是否有更適宜的影像導航?
依照不同部位、不同器官,不同腫瘤病灶,搭載最適合的影像導航,甚至功能性的醫學影像,是確保「精準熱治療」執行品質的要件,也是未來發展的方向。

4. 可否利用熱來幫助抗癌藥物精準釋放在腫瘤位置?
讓藥物只有在加熱的地方才會釋放,如藥物可以包裝入載體,例如奈米微粒、微脂粒,通過熱來驅動,在需要治療的指定區域內釋放藥物,增加局部藥物的濃度,並減少其它部位的藥物暴露,使藥物達到最大的療效(therapeutic ratio)。

5. 熱與免疫療法的搭配研究
目前當紅的免疫治療,其平均反應率僅約兩成。因此,如何篩選有效的病人族群以及嘗試合併其它治療以提升免疫治療的效果是目前努力的方向。基礎研究顯示,適當的”熱”能啟動身體免疫,提高免疫細胞辨識腫瘤抗原的能力。目前重點著重在如何改造腫瘤細胞微環境,讓免疫細胞可以更接近辨認腫瘤,以期能提升免疫治療的效果。熱療與免疫治療的聯合應用目前還僅限於研究階段,找出更加合理有效的合併治療方案是邏輯上可行的研究方向。

6. 開發更多臨床適應症
因熱治療技術在良性腫瘤與轉移性腫瘤治療上已取得良好成效,故現階段正積極發展應用於根治性惡性腫瘤的治療上,包括乳癌、攝護腺癌、肝癌與胰臟癌等,均有早期臨床試驗在進行中;另外,也積極研究配合其他治療方式應用於腦部疾病(通透血腦屏障)、血栓溶解、心臟疾病、神經調節上。


注意下列情況是無法使用深層透熱治療的,包括:

治療前半年有發生中風或有嚴重心血管疾病、體內裝有心臟節律器或其他金屬物者、疼痛知覺反應明顯降低者、瀰漫性血管內凝血不全或其他經由醫師認定有禁忌者。




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