肺癌中的惡霸-「小細胞肺癌」免疫治療合併化療 突破瓶頸


 

肺癌長年居台灣癌症死亡原因第一名,和全世界大部分國家一樣是威脅國人健康最可怕的殺手。而小細胞肺癌更是肺癌中最惡名昭彰的型別,除了極為惡性外,近二十年來治療的進展有限,直到最近才稍露曙光。

 

什麼是小細胞肺癌

肺癌可分為「小細胞肺癌」和「非小細胞肺癌」兩大類,兩者特性及治療方式大不相同。在全世界,「小細胞肺癌」約佔肺癌的10~15%;在台灣,根據2015年的癌症登記,約佔肺癌的10% (9.9%)。佔大多數(90.1%)的肺癌則是較為人熟知的「非小細胞肺癌」,而「小細胞肺癌」中約有10~25%混合了其他肺癌的成份。「非小細胞肺癌」是幾種不同癌症的總稱,主要包括「肺腺癌」、「鱗狀上皮細胞肺癌」及「大細胞肺癌」(分別約佔肺癌的68.1%、13.6%及<1%)。「小細胞肺癌」和「非小細胞肺癌」在組織型態、臨床表現、預後及治療方式都大不相同,可說是完全不同的癌症。

 

小細胞肺癌是一種神經內分泌瘤

小細胞肺癌顧名思義是長得很小顆的癌症,這是從單一顆癌細胞來看的,並不是指腫瘤的整體大小。小細胞肺癌的細胞在顯微鏡底下看起來相對於其他肺癌細胞而言是很小顆的,組織切片染色後呈現深藍色,容易碎裂,這樣的特色通常病理科醫師可以直接做出診斷。小細胞肺癌是一種神經內分泌瘤,而非一般常見肺癌的上皮癌。WHO將肺的神經內分泌瘤根據惡性度分為類癌、非典型類癌、小細胞癌及大細胞神經內分泌瘤。後二者的惡性度最高。這些神經內分泌瘤可能會表現特別的蛋白,例如synaptophysin, chromogranin, CD56等。因此病理科醫師都會例行地做這些特殊染色以確定其身份,尤其有些腫瘤分化很差,單從組織型態不容易得到診斷,或是遠端轉移處得到的組織,就很仰賴這些特殊染色來得到正確的診斷了。

小細胞肺癌的症狀有一些和其他肺癌是相同的,例如咳嗽、沙啞、血痰、胸痛、喘等。由於它很容易長在胸腔中央區域,也就是在大的支氣管附近,這個區域神經較豐富且容易影響呼吸,因而上述肺癌的局部的症狀較容易出現,且較嚴重,尤其很容易轉移,因而常見的是遠端轉移的症狀,例如骨頭轉移造成骨頭疼痛,腦部轉移造成頭暈頭痛或類似中風的症狀,甚至昏迷等。另外,它是神經內分泌細胞,有時會透過內分泌物質引發一些獨特的病症,例如抗利尿激素不當分泌症候群(造成低血鈉),庫欣氏症候群(臉部與肢體肥胖變成月亮臉、水牛肩多毛、肌肉無力等),造成一些奇怪難以捉摸的症狀,我們稱之為腫瘤附屬症候群。這些症狀在針對腫瘤的治療發揮作用後就會跟著改善或消失。

 

為什麼容易發生在吸菸者

小細胞肺癌基本上是吸菸者專屬的癌症,大部分的小細胞肺癌都和吸菸有關,這當然也有例外。菸草煙霧中含有數千種化學物質,其中有數十種已經確認為致癌物質。基因研究發現小細胞肺癌有相當高的基因突變量,而這些很多都是吸菸相關的突變。吸菸造成呼吸道(尤其是大呼吸道)的神經內分泌細胞(或幹細胞)產生基因突變,尤其是一些腫瘤抑制基因(例如TP53RB1),造成基因不穩定性,讓其他基因更容易產生突變。因此我們可以理解小細胞肺癌多為中央型,發生在大支氣管,這種腫瘤因為基因不穩定而非常惡性,生長速度很快,治療後很容易產生抗藥性。這類中央型的肺癌初期的時候,即使用電腦斷層都不容易發現。不吸菸可以有效預防這個癌症,抽菸的人則應該立刻戒菸。另外,老菸槍除了用低劑量電腦斷層進行篩檢外,也可以考慮用螢光支氣管鏡早期診斷。螢光支氣管鏡能夠看出一般可見光看不出來的早期癌病變,像照妖鏡般提高早期診斷率,輔助低劑量電腦斷層在中央型肺癌篩檢的不足之處。

 

小細胞肺癌的預後

小細胞肺癌預後極差,年存活率僅6%,甚至低於大家印象中的癌王–胰臟癌(9%),而6成病患存活期不到1年。會有這麼差的預後跟它的幾個特性有關:

一、不易發現,發現時多為晚期

小細胞肺癌的分期依據治療方式可分為侷限期和擴散期。超過7成病患診斷時已為擴散期而治療受限。約96%病患無法進行手術治療。

二、癌細胞易轉移,近5成病患有腦轉移

小細胞肺癌極易轉移的特性造成病患即使在早期切除乾淨也會很快復發,因而只有4%的病患是非常早期,連淋巴結轉移都沒有,才適合手術治療。即使如此,術後仍應接受化學治療以減少復發機會。

三、癌細胞增生快,30天就可以倍增,疾病惡化速度相當快

病人有時候在進行診斷及分期的過程中就可以在X光片檢查看到腫瘤變大。

四、治療後易復發

小細胞肺癌細胞分裂快速,雖然化療反應率高,但會快速產生抗藥性,大部分會於6-12個月內復發。此時再進行化學治療反應就差很多了,漸漸腫瘤就失去控制。

 

小細胞肺癌依據「侷限期」與「擴散期」有不同策略

侷限期的腫瘤仍有機會完全控制,應接受以根治為企圖的治療。如前述,只有很小一部分病患可用手術治療,大部分這個期別的病患應接受同步化學治療和放射治療,或兩種治療分開進行。化學治療是很重要的治療,應盡快開始,也不要因為放射治療而耽擱太久。詳細進行方式,須根據病患體力狀況和年紀而調整,非千篇一律。擴散期的治療則是以化學治療為主。放射治療的角色只有存在於轉移處的局部控制,特別是跟症狀有關的轉移。

小細胞肺癌很容易有腦部轉移,且化學治療對腦轉移不若其他部位的效果好。當初步治療達到很好的效果時,應考慮接受預防性腦部放射治療。尤其是侷限期的病患在初期治療達到良好效果時,應積極考慮接受預防性腦部放射治療,這有非常明確的研究支持。而擴散期的病患在初期治療達到良好效果時也建議這項預防性治療,但可和醫師充分討論後共同做出好最佳的決定。若體力不好或認知功能差的病人傾向不接受這項治療。這一切都應該和醫療團隊詳加討論再做決定。

 

小細胞肺癌治療新進展

小細胞肺癌的治療在1970年代左右開始嘗試化學治療,到了1990年代確立目前的標準化學治療。之後的20年左右藥物開發就一直遇到瓶頸沒有新的進展,直到最近才再度露出曙光。小細胞肺癌不像非小細胞肺癌那樣有一個接一個,一代又一代的標靶藥物可使用。其中一個原因是小細胞肺癌的重要突變多為腫瘤抑制基因。一般標靶藥物是抑制性的,用來抑制致癌基因的活性。而對於腫瘤抑制基因的治療,我們卻是需要增強它的活性,目前的技術對這樣藥物的開發上仍有困難。

免疫治療是最近幾年癌症治療的新契機,已經在很多癌別呈現不錯的療效和成果。最近在小細胞肺癌的治療上也成功地踏出了第一步。2019年下半年,有兩個免疫治療的藥物先後證明在擴散期的病人同時和標準化學治療合併使用,能有效地延長腫瘤控制時間以及總體存活期而得到世界的認可。因此免疫治療合併標準化學治療已經成為擴散期的病人新的標準治療。期待它能夠早日納入健保給付。

小細胞肺癌有很高的基因突變負荷量。基因突變負荷量高代表有較高的機會產生免疫系統可以辨識出之腫瘤抗原蛋白,讓免疫治療有較高的機會發揮功效。尤其小細胞肺癌的突變基因和抽菸有很高的關聯性,這類的突變在先前的研究發現更有機會對免疫治療產稱反應。在目前的基礎上,同時有很多臨床試驗正在進行,看看是否有機會擴大適用範圍,包括侷限期的病人。因為這些病人會接受放射治療,由於放射治療有可能會驅動人的免疫系統,對免疫治療可能有加成作用,這是醫學界很想了解的,未來也可能有新的進展。

 

結語

小細胞肺癌是很惡性的癌症,治療上一直遭遇瓶頸。終於,在免疫治療的時代,對病人而言終於露出幸福的曙光。這雖然仍是一小步,但代表這個疾病的治療已經進入了另一個新紀元。新的治療將有機會一個接著一個出現,而且因為新的藥物開發技術和觀念,甚至是新的臨床試驗設計的概念導入,新藥開發及上市的時程會明顯地縮短。我們應鼓勵病患積極接受最新的標準治療,在遇到瓶頸時思考參加臨床試驗的可能性。腫瘤有效控制的時間延長意味著病人更有機會「等一個新藥」的出現。生命會一直找到新的出路。

 

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