精準醫療的起源與應用


 

採訪.撰文/趙敏

諮詢專家/臺北醫學大學臺北癌症中心院長 邱仲峯

臺北醫學大學臺北癌症中心副院長、衛生福利部雙和醫院癌症中心主任 趙祖怡

上準微流體股份有限公司總經理 陳瑞麟

資料整理/台灣癌症基金會

癌症因為檢測與藥物相互搭配,目前位於精準醫療的前段班。從標靶藥物的出現,到癌症生物學的演進,逐漸揮別過去「一體適用」(One Size Fits All)治療的思維。未來,精準醫療應用於各種癌症,甚至其他疾病,已非遙不可及。

追溯歷史,歷經不斷嘗試與失敗,促進醫療越往「精準」方向提升。從人類使用芥子氣(Mustard Gas)治療癌症時,就已經知道會造成癌細胞DNA斷裂,同時也會造成正常細胞部分斷裂,產生嚴重副作用,其中最為人所詬病的就是掉髮。

隨著芥子氣逐漸演變,人類研發出針對核酸、核苷酸的藥物,乃至於後期出現抑制有絲分裂的小分子抗癌藥物(Micro Tubulin),都有類似標靶的概念,只是它們無法在精準之外,區分好的細胞和癌細胞的差別。

當標靶藥物能抑制癌細胞內的訊號傳遞,精準到針對一個基因或一個蛋白上,於是,標靶藥物的應用,被認為是精準醫療的濫觴。

 

癌症生物學演進,開啟精準醫療大世代

傳統治療比較希望偏向一體適用,給一種藥就適用於所有病人,但隨著醫療進步,逐漸瞭解這方面的難度很高。自2000年人類基因體解碼開始,癌症可能跟先天性遺傳因子或環境因子有關,會影響藥物的反應、療效或副作用,醫學界期待透過基因體解碼瞭解基因

資訊,以達到個人化醫療(Personalized Medicine)。

過去癌症的影像科技已經很進步,從早期的X光、超音波,到電腦斷層掃描(CT)、磁振造影(MRI),甚至正子斷層造影(PED)可偵測0.3至0.4公分的腫瘤,影像最大的價值是屬於非侵入性,能讓醫師瞭解病人體內有不正常的組織、大小和位置等。

然而,單純透過影像,並無法得知更細部的資訊,例如有沒有基因突變,或是特定致癌蛋白分子上的過度表現。

「要做到精準醫療,一定不能只有影像資訊,必須仰賴分子生物資訊。」人類所有的DNA 共有三十億個鹼基對,只要一個基因密碼突變,就有可能變成致癌因子,並依此決定使用哪個藥物才有效果。

所幸,基因的定序(Sequencing)進步與普及,能夠讀取DNA片段的鹼基序列,成為醫學界如虎添翼的工具。標靶藥物所打擊的基因,如果被辨識出特定突變,而有高度的表現,表示標靶藥物對於這個基因突變特別有效;更重要的是,定序技術使標靶的突變點和高度表現的蛋白可以明確化,於是,精準醫療應運而生。

台灣開始注意到精準醫療的趨勢,大約是在2015年「精準醫療」一詞經由美國前總統歐巴馬登高一呼,遂成為醫學界和生技產業熱門討論和爭相競逐的議題。歐巴馬在2015年宣布啟動「精準醫療計劃」(Precision Medicine Initiative);2016年初,他在國情咨文演講中提出「癌症登月計劃」(National Cancer Moonshot),內容包括將募集十億美元,應用於癌症預防、研發疫苗、早期篩檢、免疫療法、基因體學、組合療法和大數據分析等,大力推動治療和預防癌症。

 

精準醫療應用於癌症案例

癌症生物學的突破,藉由發現突變的致癌基因,加以精準配對有效且低副作用的藥物,讓疾病可以獲得長期的控制,在血癌、肺癌、乳癌等疾病一再出現突破性進展,精準醫療的大世代就此展開。

一、肺腺癌:

現階段最多精準醫療應用的例子當屬肺腺癌,主要是肺腺癌已被證實有許多驅動基因(Driver Gene) 的突變, 包括表皮生長因子受體(EGFR)、BRAF、NTRK、ROS1、KRAS、CMET、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、HER2 等,能夠選擇的標靶藥物也比較多。

以EGFR 常見的突變為例,非小細胞肺癌基因突變T790M、L858R,分別是在790 的地方,T錯掉了,變成M; 858 的地方,L錯掉了,變成R,都適合選擇相對應的EGFR-TKI標靶藥物。由於這些驅動基因的突變已被證實與癌症相關,現今大部分已列入肺癌的常規檢測和治療,可以單獨挑出來做單基因檢測,不需要做到全面型(或稱廣泛型)癌症基因體檢測和次世代定序(NGS)。累積越多基因突變的知識,治療癌症病人就能越精確,效果和存活率也更好。

目前轉移性肺腺癌病人能選擇的標靶藥物眾多,如果醫師想要幫病人掌握各種治療的管道,在初診斷時就可以建議先做基因檢測;在其他癌別,例如當標靶藥物選擇還沒有這麼多的時候,也許先走完原本的常規治療,當常規治療都失效,想找新的治療藥物時,再進一步做基因檢測。

 

二、卵巢癌:

在所有卵巢癌病人當中,與BRCA1/2 基因突變的機率約占了百分之十五。美國國家綜合癌症網絡(NCCN®)推出的治療指引,已納入將卵巢癌病人應做BRCA1/2 基因突變檢測的建議。

基因突變分成兩種,一種是天生基因是好的,但後天某些誘發因子造成基因突變,導致癌症;另一種是先天遺傳就有基因突變,後面又遇上誘發癌症的因子,造成癌症。

BRCA1 可以是先天突變,也可以是後天導致。如果卵巢癌病人的家族病史中有很多成員罹患癌症,就會懷疑是遺傳基因突變,在身上每顆細胞都找得到,會建議病人做檢測;如果是後天的,只有在卵巢找得到,在其他細胞找不到。

因卵巢癌的病人帶有BRCA1 基因突變的機率約占了百分之十五,也很明確,目前可以運用PARP抑制劑(PARP inhibitor),快速讓難搞的卵巢癌得到良好的治療效果。

 

三、乳癌:

在罹患乳癌的女性中,約有百分之五至十的患者帶有BRCA 突變。當BRCA1/2 基因中的其一或兩者發生突變,會增加罹患乳癌和其他癌症的風險。

此外,約有百分之十的乳癌是遺傳性癌症,BRCA1 和BRCA2 是遺傳性乳癌與卵巢癌最常見的基因變異。使用標靶藥物PARP 抑制劑,能有效使BRCA1/2 基因有缺陷的癌細胞凋亡。

還有一種常聽到的是HER2 基因過度表現,與腫瘤迅速惡化和復發相關,約有百分之二十至二十五的乳癌病人,會出現HER2 過度表現。人類表皮生長因子受體第二蛋白(HER2)

是HER2 基因的蛋白質產物,使用針對HER2 蛋白的單株抗體標靶藥物賀癌平,可專門治療HER2 過度表現的乳癌,改善這一型乳癌病人的預後。

 

四、子宮內膜癌:

子宮內膜癌是近十年成長最快的癌症,且有年輕化趨勢;然而,臨床上多以高度侵入性的方式檢查,容易造成出血、感染或子宮內膜受損。衛生福利部雙和醫院副院長賴鴻政和研究團隊,歷經多年試驗,找出與子宮內膜癌相關的基因,能免除多數婦女接受侵入性檢查的痛苦和風險,讓真正高風險的人再做侵入性的檢查和診斷就好。

研究團隊運用全球最大的子宮內膜癌基因資料庫,分析約三百五十個子宮內膜癌的約一億四千萬個甲基化基因序列訊號,篩選出一百八十個基因。經過測試和驗證後,找出BHLHE22、CDO1、CELF4、ZNF662 這四個基因,在子宮內膜癌的組織中會發生高度甲基化現象。甲基化是基因出現了許多甲基,基因本體並沒有突變,但是基因上的副器變了,已證實跟癌症相關。

研究團隊發現,三個基因中,如果有任兩個基因檢測結果出現高度甲基化反應,罹患子宮

內膜癌的風險是一般人的兩百三十六倍,檢測準確度高達百分之九十五,透過子宮頸抹片的剩餘檢體就能檢測得到。

 

五、大腸直腸癌:

大腸直腸癌位居癌症發生人數首位,臨床上已證實,在治療大腸直腸癌方面,標靶藥物合併化學治療,可縮小腫瘤和延長存活期,衛福部也已核准晚期大腸直腸癌可以多線使用標靶藥物。

事先檢測KRAS 及NRAS 基因,可預測標靶藥物療效。例如,透過基因檢測,確定KRAS和NRAS 基因沒有突變的轉移性大腸直腸癌病人,可以使用標靶藥物「表皮生長因子受體抑制劑」合併化療,作為第一線治療,有明顯的效果。

 

六、結締組織肉瘤:

邱仲峯醫師曾有一個案例,有位病人在鎖骨處罹患罕見的結締組織肉瘤。一開始以為只是肩頸痠痛,做了一年復健仍未好轉,後來到醫院檢查確診為癌症。

這位病人開完刀後,經過快兩年復發,輾轉於不同的大型醫學中心諮詢及治療,但是病情仍每況愈下。

後來這位病人來找他諮詢,除了接受放射線治療之外,也搭配基因檢測和個人的癌細胞培養,成功找到專屬於這位病人的特效口服標靶藥,目前疾病控制良好。

 

七、淋巴癌:

曾經有位罹患淋巴癌的病人,所有能做的治療都做了,卻還是復發,導致治療面臨瓶頸。

這時,剛好有一個新的藥物發明,但需要染色體第十七對的變異,才能使用這個藥;偵測後,發現病人的第十七對染色體確實有短臂缺失的狀況,藥物有健保給付,一用果然完全緩解。

原本這位病人的腫瘤很大顆,化療做得相當辛苦;透過基因檢測找到口服標靶藥物,歷經一年多,這位病人已經恢復正常。趙祖怡醫師肯定基因檢測的幫助:「這一定要做檢測,不做就不會知道。」即使找出突變點,仍須突破難關藉由精準檢測揪出突變因子,搭配精準選藥,讓癌症病人又多了一項抗癌的新利器;不過,並不是每個檢測都能順利找到相符的治療藥物。若是面臨此狀況,則有以下四種建議:

一、 如果檢測報告顯示國外有藥物,但是台灣尚未上市,則病人做了這個檢測、用了這些藥物會有效,在國外可以申請自費使用。

二、 有些藥廠有「恩慈使用」(Compassionate Use)藥品,指的是經過科學研究,但全球尚未核准上市的試驗用藥,醫師可以幫病人申請。如果藥廠願意,則會提供免費的藥物供病人使用。

三、 如果是已經上市的藥物,只有被核准用於治療某種癌症,但是基因檢測發現,對於另一種癌症的某基因突變可能具有效果,可以考慮申請「藥品仿單標示外使用」(Off-Label Use)。

四、 有些癌症基因檢測報告會顯示全球哪些地方在做臨床試驗、在哪些醫院做、在第幾期試驗,如果病人符合收案條件,也可以考慮參與臨床試驗,替自己爭取可能使用新藥的機會。

BRCA1 可以是先天突變,也可以是後天導致。如果卵巢癌病人的家族病史中有很多成員罹患癌症,就會懷疑是遺傳基因突變,在身上每顆細胞都找得到,會建議病人做檢測;如果是後天的,只有在卵巢找得到,在其他細胞找不到。

因卵巢癌的病人帶有BRCA1 基因突變的機率約占了百分之十五,也很明確,目前可以運用PARP抑制劑(PARP inhibitor),快速讓難搞的卵巢癌得到良好的治療效果。

 

三、乳癌:

在罹患乳癌的女性中,約有百分之五至十的患者帶有BRCA 突變。當BRCA1/2 基因中的其一或兩者發生突變,會增加罹患乳癌和其他癌症的風險。

此外,約有百分之十的乳癌是遺傳性癌症,BRCA1 和BRCA2 是遺傳性乳癌與卵巢癌最常見的基因變異。使用標靶藥物PARP 抑制劑,能有效使BRCA1/2 基因有缺陷的癌細胞凋亡。

還有一種常聽到的是HER2 基因過度表現,與腫瘤迅速惡化和復發相關,約有百分之二十至二十五的乳癌病人,會出現HER2 過度表現。人類表皮生長因子受體第二蛋白(HER2)是HER2 基因的蛋白質產物,使用針對HER2 蛋白的單株抗體標靶藥物賀癌平,可專門治療HER2 過度表現的乳癌,改善這一型乳癌病人的預後。

 

四、子宮內膜癌:

子宮內膜癌是近十年成長最快的癌症,且有年輕化趨勢;然而,臨床上多以高度侵入性的方式檢查,容易造成出血、感染或子宮內膜受損。衛生福利部雙和醫院副院長賴鴻政和研究團隊,歷經多年試驗,找出與子宮內膜癌相關的基因,能免除多數婦女接受侵入性檢查

的痛苦和風險,讓真正高風險的人再做侵入性的檢查和診斷就好。

研究團隊運用全球最大的子宮內膜癌基因資料庫,分析約三百五十個子宮內膜癌的約一億四千萬個甲基化基因序列訊號,篩選出一百八十個基因。經過測試和驗證後,找出BHLHE22、CDO1、CELF4、ZNF662 這四個基因,在子宮內膜癌的組織中會發生高度甲基化現象。甲基化是基因出現了許多甲基,基因本體並沒有突變,但是基因上的副器變了,已證實跟癌症相關。

研究團隊發現,三個基因中,如果有任兩個基因檢測結果出現高度甲基化反應,罹患子宮內膜癌的風險是一般人的兩百三十六倍,檢測準確度高達百分之九十五,透過子宮頸抹片的剩餘檢體就能檢測得到。

 

五、大腸直腸癌:

大腸直腸癌位居癌症發生人數首位,臨床上已證實,在治療大腸直腸癌方面,標靶藥物合併化學治療,可縮小腫瘤和延長存活期,衛福部也已核准晚期大腸直腸癌可以多線使用標靶藥物。

事先檢測KRAS 及NRAS 基因,可預測標靶藥物療效。例如,透過基因檢測,確定KRAS和NRAS 基因沒有突變的轉移性大腸直腸癌病人,可以使用標靶藥物「表皮生長因子受體抑制劑」合併化療,作為第一線治療,有明顯的效果。

 

六、結締組織肉瘤:

邱仲峯醫師曾有一個案例,有位病人在鎖骨處罹患罕見的結締組織肉瘤。一開始以為只是肩頸痠痛,做了一年復健仍未好轉,後來到醫院檢查確診為癌症。

這位病人開完刀後,經過快兩年復發,輾轉於不同的大型醫學中心諮詢及治療,但是病情仍每況愈下。

後來這位病人來找他諮詢,除了接受放射線治療之外,也搭配基因檢測和個人的癌細胞培養,成功找到專屬於這位病人的特效口服標靶藥,目前疾病控制良好。

 

七、淋巴癌:

曾經有位罹患淋巴癌的病人,所有能做的治療都做了,卻還是復發,導致治療面臨瓶頸。

這時,剛好有一個新的藥物發明,但需要染色體第十七對的變異,才能使用這個藥;偵測後,發現病人的第十七對染色體確實有短臂缺失的狀況,藥物有健保給付,一用果然完全緩解。

原本這位病人的腫瘤很大顆,化療做得相當辛苦;透過基因檢測找到口服標靶藥物,歷經一年多,這位病人已經恢復正常。趙祖怡醫師肯定基因檢測的幫助:「這一定要做檢測,不做就不會知道。」

 

即使找出突變點,仍須突破難關

藉由精準檢測揪出突變因子,搭配精準選藥,讓癌症病人又多了一項抗癌的新利器;不過,並不是每個檢測都能順利找到相符的治療藥物。若是面臨此狀況,則有以下四種建議:

一、 如果檢測報告顯示國外有藥物,但是台灣尚未上市,則病人做了這個檢測、用了這些藥物會有效,在國外可以申請自費使用。

二、 有些藥廠有「恩慈使用」(Compassionate Use)藥品,指的是經過科學研究,但全球尚未核准上市的試驗用藥,醫師可以幫病人申請。如果藥廠願意,則會提供免費的藥物供病人使用。

三、 如果是已經上市的藥物,只有被核准用於治療某種癌症,但是基因檢測發現,對於另一種癌症的某基因突變可能具有效果,可以考慮申請「藥品仿單標示外使用」(Off-Label Use)。

四、 有些癌症基因檢測報告會顯示全球哪些地方在做臨床試驗、在哪些醫院做、在第幾期試驗,如果病人符合收案條件,也可以考慮參與臨床試驗,替自己爭取可能使用新藥的機會。