大腸直腸癌-篩檢策略


 

HNPCC :一種少見但重要的大腸直腸癌 需要有異於常人的篩檢策略                                                                                                        

文/林口長庚紀合醫院直腸科副教授 唐瑞平

    大腸直腸癌是一個重要的大眾健康問題。台灣地區每年有5,252個大腸直腸癌新病例發生,在癌症死因排名僅次於肝、肺,名列第3名(民國85年衛生署統計資料),大腸直腸癌的原因為多樣性,雖然在大部分的病例中,環境佔了很重要的因素,但高達35 %的病例,顯示遺傳性因子也扮演了重要角色。大部分遺傳性大腸直腸癌的基因缺陷,目前仍然未知,然而其中有一小部份,其遺傳基因缺陷則相當清楚,最普遍的卻較鮮為人知的,就是遺傳性非息肉症大腸直腸癌 (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)。

    遺傳性非息肉症大腸直腸癌 (HNPCC) 是一種自體顯性遺傳疾病,罹患此病的人,容易得到大腸直腸癌或其他癌症(子宮內膜、小腸、生殖泌尿道、膽道、胰臟、卵巢及腦部腫瘤)。目前已經知道四種以上的基因與此遺傳性疾病息息相關。這些基因主要的功能在於修補DNA 複製時發生的微細配對錯誤,故又稱配對錯誤修補基因(Mismatch repair genes , MMR )。其中hMSH2 或 hMLHI 的缺陷約佔HNPCC 的70-90%,hPMS1 或hPMS2 的缺陷約佔HNPCC 的10-20%。最近有人提出HNPCC 亦可能有其他MMR 基因缺陷,但這些其他MMR 基因缺陷所佔比例應小於5 %。帶有此異常基因的家屬,將來得到大腸直腸癌的機率高達80%。當DNA 複製時發生的微細配對錯誤,而細胞又無法有效率的修補這些DNA ,細胞內會堆積一些長短不一的DNA 序列,造成所謂的高度微衛星不穩定性(microsatellite instability , MSI-H )的現象。

    腸直腸癌的發生是一多步驟的過程,其中牽涉到一連串的基因突變。 我們已經知道,對於HNPCC 的個人及其家屬而言,一般的癌症篩檢和偵測的標準及建議,並不適當,他們需要更積極的去參加大腸直腸癌和其他癌症的篩檢,以期避免或減少癌症造成的併發症及死亡,為了達到這個目的,正確的HNPCC 的診斷是不可或缺的。問題是,HNPCC 的診斷不似大腸息肉症(Familial adenomatous popyposis, FAP),依照臨床特徵即可診斷,HNPCC 雖然會有腺瘤性息肉,但為數不多,所以在診斷上往往必須仰賴正確及詳細的家族史分析。

 HNPCC的診斷:

   以前大家沿用民國八十二年「國際HNPCC 合作組織」于阿姆斯特丹所定的條件(又稱阿姆斯特丹條件,Amsterdam criteria I, AC I)。條件內容如下:甲)至少三個親屬是大腸直癌,其中一個是另外二個的第一等親;乙)至少連續兩代;丙)至少一位大腸直腸癌親屬年齡小於50 歲。將近50%~70%符合這個條件的個案有MSH2 或MLH1 突變,然而ACI 條件太過嚴苛,假如只用這個條件來診斷,有部分的HNPCC 會被遺漏掉,因此,最近比較不嚴格的條件及準則已被提出,包括阿姆斯特丹條件 II (AC II) 及Bethesda 準則。AC II 將AC I 的條件甲內容的「大腸直腸癌」修改成「HNPCC 一相關的癌,包括大腸直腸癌,子宮內膜癌,尿路癌及小腸癌」。其他二個條件與ACI 完全相同。總之在這些條件的中心要素,其實就是典型的HNPCC的基因及生物特性:年輕(小於50 歲)發作的HNPCC 相關癌症,及家族性遺傳。診斷主要關鍵是在臨床上確認個案處於罹患HNPCC 的高危險群,並且確定這些個案獲得適當的癌症監控,HNPCC 的分子檢測可改善癌症篩檢的效能,對於已證實HNPCC 家族中,確定沒有攜帶突變基因的個案,可避免煩人的癌症篩檢(在臨床上,對於沒有偵測到突變基因的家族成員,醫生的建議應是採用一般的癌症篩檢即可)。

 HNPCC的發生率:

   HNPCC 的發生率從1 %到13 % , 因地區、人種而有不同。最近一篇研究報告指出,在美國(猶他州和加州),估計約0 . 86 %一1 . 6 %大腸癌有MSH2 或MLH1 基因突變,該數據與其他在西歐國家的研究結果非常相似。雖然芬蘭的報告發現約2 . 7 %的大腸直腸癌患者有MSH2 或MLH1 突變,然而其中有三分之二的突變是屬於所謂的拓荒者突變(Founder mutation ) ,假如把這些特定的突變排除之後,MSH2 或MLH1 基因突變頻率就下降到l %。 據此推斷,在歐美地區MSH2 或MLH1 的突變頻率,較符合真實的數據應是1 一2 %。 台灣地區的真正發生率仍不清楚,長庚紀念醫院大腸直腸外科,從民國八十四年開始,對每位大腸直腸癌病人之家族史及癌症史都作完整詳細的記錄分析,6 年來共計收集4 , 500 例原發性大腸直腸癌,其中符合HNPCC 阿姆斯特丹條件(AC I )的有49 個家族( 1 . 1 % ) ,其發生率與歐美國家似乎不謀而合。

 HNPCC的檢測:

   目前有二種策略,有些歐美學者建議,針對所有小於50 歲之大腸直腸癌患者,做微衛星不定性(MSI )的測試,個案若有高不穩定性(MSI -H )腫瘤,便繼續做MSH2 及MLH1 基因測試,然而有些專家認為這種MSI 檢驗為基礎的策略其效果有限,因為只有10~15 %的大腸直腸癌有高度微衛星不穩定性,並且在這些當中只有10 % 是真正的HNPCC〕。另一種策略是,只針對符合AC I 或ACH II 的家族作基因檢測,此方法須仰賴完整的族譜分析,以減少大規模篩檢的成本浪費,這種以族譜分析做基礎的基因測試會遺漏掉部分的HNPCC 個案。到底會遺漏多少?有位專家 (Wijnen et al.) 對這方面做了研究,發現只有8 %大腸直腸癌病人(這些病人族譜都有多位罹患癌症的親屬,但並不符合阿姆斯特丹條件所訂的標準)有MSH2 或MLH1 的突變,可見阿姆斯特丹條件對診斷HNPCC 仍有實務上的價值。這兩種HNPCC 的檢測方式,其優劣應是見仁見智,但兩者均可使臨床醫師的洞察力更敏銳,也使我們更能讓所有的個案及其家屬接受適當的諮詢及追蹤。