免疫檢查點抑制劑,帶來治療新曙光


 

專家諮詢/台灣癌症基金會副執行長暨萬芳醫院血液腫瘤科 醫師 張家崙
文字整理/ 李佳欣 

 

癌症免疫治療在二○一三年被美國《科學(Science)》雜誌評選為當年「十大科學突破」之首,是繼手術、放療、化療後,能有效對抗癌症的第四種武器。發明免疫檢查點抑制劑的學者更在今年獲得諾貝爾醫學獎。免疫治療為什麼這麼有效?其抗癌的機制又是什麼?

談到癌症治療,近幾年最熱門的關鍵字莫過於「免疫治療」。從重量級的國際研討會至病友之間的話題;從國人最普遍的肺癌、肝癌到較罕見的黑色素癌、淋巴癌,免疫治療的新藥都是備受矚目的焦點話題。

今年九月,健保署更正式宣布要將特定癌症的免疫治療納入健保給付。

究竟免疫治療新藥是什麼?為什麼這麼受重視?

 

免疫系統除了攻擊,也有煞車機制

想要了解免疫治療的原理,勢必得先了解免疫系統對抗癌症的機制。

免疫系統在對抗癌症的過程中,須藉由樹突細胞將腫瘤的抗原傳遞給T細胞,並透過特殊訊號的傳遞使T細胞被活化,進而能辨識出體內的癌細胞,加以攻擊消滅。

 

圖2-1 免疫系統的抗癌過程

1. 癌細胞在凋亡過程中,釋放出特定的腫瘤抗原。

2. 樹突細胞接觸腫瘤抗原後,將抗原呈現在身上。

3. 樹突細胞開始訓練T 細胞,透過特殊訊號的傳遞,使T 細胞學會辨識腫瘤、並且活化。

4. 訓練有素的T 細胞進入血管,開始巡邏工作。

5. T 細胞逮到腫瘤抗原,經由受器與癌細胞接合,啟動毒殺攻擊。

 

不過,就像汽車靠油門與煞車來調控速度,我們的T細胞上也有許多類似煞車器的分子可調控自身免疫反應的強弱。當這種分子被活化,就會使T細胞產生自我抑制的作用。

這種分子就是所謂的「免疫檢查點」,最主要是避免身體在啟動免疫反應時,因作用太過強烈而超出負荷或攻擊到正常的組織。不過,在免疫系統對抗癌細胞的過程中,如果這些「煞車器」被過度活化,反而會削弱T細胞對腫瘤的偵測與攻擊能力。

而更令人驚訝的是,癌細胞身上有一種分子,可直接結合T細胞上稱為「PD-1」的免疫檢查點,抑制了T細胞的攻擊力。而癌細胞也能促使另一個免疫檢查點「CTLA-4」活化,進而阻斷來自樹突細胞的訊號。

我們可以說,癌細胞就像是一位具有特異功能的壞人,既能阻礙警察接收無線電,甚至還可以反過來將警察銬上手銬。這也部份解釋了為什麼許多癌細胞能逃過免疫系統的監控,在患者體內持續轉移、復發,最終奪走了患者的性命。

 

圖2-2 免疫檢查點過度活化,使T細失去對癌細胞的攻擊力

 

免疫檢查點太過活化,就像免疫大軍被鎖鏈綑綁住,即使再強也無法發揮攻擊力。

今年獲得諾貝爾醫學獎的得主,艾利森與本庶佑博士,就是分別找到了「CTLA-4」、「PD-1」兩個免疫檢查點,進而製造出能阻斷其活化的藥物,使T細胞「不再踩煞車」,恢復對癌症的攻擊力。

 

 圖2-3 有了免疫檢查點抑制劑,癌細胞不再橫行無阻

  

免疫治療反應率約兩成,需找到有力的腫瘤標記

免疫檢查點抑制劑問世後,突破了許多癌症的治療瓶頸,不僅能成功縮小一些傳統治療無法對付的腫瘤、延長病患的存活期,其治療效果還能長期維持。

不過,這種新藥最大的挑戰在於並不是對所有人都有效。在過去的臨床試驗中可發現,不管哪種癌症,免疫治療的反應率平均都只有兩成左右。因此,目前醫學界也正在努力透過各種基因檢測的方式,尋找有效的腫瘤標記,以更準確預測病患的治療結果。

目前,現有的方式有以下四種:

一、 檢測腫瘤上的PD-L1表現量:將腫瘤組織切片染色後,分析PD-L1(腫瘤上)的表現量。

原理: PD-L1 表現量高,代表免疫檢查點在癌症進程中所造成的影響較大。一旦給予治療,可能會有較顯著的效果。

二、 檢測腫瘤基因的微小衛星不穩定性(Microsatellite Instability):分析腫瘤基因中出現重複片段的比例。

原理: 重複片段愈多,愈容易出現排序異常,不穩定性愈高。也因此可能產生出更多的腫瘤抗原,使T細胞更容易辨識出癌細胞,提高治療效果。

三、檢測腫瘤突變量:對腫瘤DNA做定序,分析突變的程度。

原理: 腫瘤突變量愈高,愈容易表現出腫瘤抗原。T細胞對癌細胞的攻擊也會更精準。

四、檢測患者的免疫細胞基因:對患者的T細胞做基因定序。

原理: 藉此分析個人的免疫細胞活性,若T細胞活性大,則調控力較好,對腫瘤的攻擊力也愈大。

這幾種方式目前國內的醫學中心或一些生技公司幾乎都有能力執行,但健保不一定給付,每家醫院的收費情況也不同,若自費做檢查,費用約在數萬元不等。

不過接受免疫治療是否一定要做檢測?做完檢測後又該如何做決定?目前可能沒有標準答案。

原因在於,現行的檢測並沒有一套統一標準,各家藥廠在進行試驗時所使用的切片染劑、判別標準以及基因檢測的範圍都可能有些微差異。因此,一旦病患接受的檢測與臨床試驗採用的方式不同,就有可能在判斷上產生一些誤差。

再者,也有不少病患雖然檢驗後預期療效不佳,但實際治療後卻有很好的效果。因此,目前還是比較建議病患與醫師依照個人的病況、經濟能力以及對治療的期望來做綜合的評估。

其實免疫治療的觀念很早就開始,但過去由於研究的侷限,一直無法找出癌細胞逃脫的機制。而免疫檢查點的發現,讓我們重新在自己的身體中找到對抗癌症的著力點,相應而生的治療也因此能適用在多種癌症上。

現在,免疫檢查點抑制劑已經被證實可應用在包括黑色素癌、肺癌、肝癌、頭頸癌、胃癌、何杰金氏症、腎細胞癌、膀胱癌等癌症上,使得晚期轉移的患者又多了一項治療的武器。

接下來,就讓我們一一來了解,免疫檢查點抑制劑在各癌症的應用現況