破解賈伯斯死亡之謎-胰臟神經內分泌瘤
文/楊美都醫師 中國醫藥大學附設醫院胃胰癌治療團隊召集人
什麼是神經內分泌瘤 ?
美國蘋果電腦的史提夫賈伯斯(Steve Jobs)先生於今年10月5日因惡性胰臟神經內分泌瘤併發多處轉移去逝，神經內分泌瘤也因而被社會大眾認識。它不像以前聞名世界的義大利男高音歌手帕華洛帝 ( Luciano Pavarotti) 罹患常見且預後不佳的胰臟癌是由胰管細胞發生的胰腺癌(ductal carcinoma)。神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor, 簡稱NET)是指由神經內分泌系統會分泌胜肽(peptides)的細胞所發生的腫瘤。它可以發生在全身各處，但經常發生在消化系統(肝膽胰或胃腸道)或呼吸系統 (肺或支氣管)，並且生長較為緩慢。統計上58%發生在消化系統27%在呼吸系統其他位置15%。它在每個國家的發生率不太一樣，在美國約每十萬人可能有一人罹患神經內分泌瘤，每年約有2500例新個案，而胰臟神經內分泌瘤每年才只有200至1000例。在歐洲西班牙的研究報告指出，發生在呼吸系統的有65.75%，在胃腸及胰臟約占12.75%。在中東及泛太平洋亞洲地區的神經內分泌瘤則以胰臟最常發生。
消化系統的神經內分泌瘤一般常見於發生在胃腸道的類癌(Carcinoids)和發生在胰臟的蘭氏小島細胞(islet cell )，肝臟和膽道則較少見。胰臟神經內分泌瘤約40%病例屬於有功能性腫瘤(即腫瘤會分泌賀爾蒙)，例如：胰島素瘤(insulinoma，會引發低血糖症狀)、胃泌素瘤(gastrinoma，會導致消化性潰瘍)、昇醣素瘤 (glucagonoma，會產生高血糖、皮膚紅斑等症狀)、腸道血管活性胜肽瘤(或稱腸胜肽瘤，VIPoma，常有水樣腹瀉、低血鉀、低血氯症狀)、體抑瘤(Somatostatinoma，各種胰臟神經內分泌瘤中，此腫瘤最少發生)等，而60%病例為無功能性腫瘤(即腫瘤不會分泌賀爾蒙)。當胰臟發生功能性腫瘤時通常腫瘤較小，且因有關症狀明顯，比較容易診斷。若罹患無功能性腫瘤時則常因初期症狀不典型、不明顯且生長較為緩慢，直到腫瘤很大有壓迫症狀(例如腹脹、腹痛)或腹部摸到硬塊時才到醫院就診。不管是有功能性腫瘤或無功能性腫瘤，只要有惡性變化就有可能轉移。
東方人是否也會罹患神經內分泌瘤? 答案是肯定的，但發生率可能不同。根據韓國Lim等人(2011)報告，在2001到2006年共有470個消化系統的神經內分泌瘤，男女比為1.5比1，年齡中位數約55歲(從16至81歲都有病例)，有55.8%發生在直腸，6.2%發生在肝膽系統。在470位病人中，12.8%的病人在第一次診斷為神經內分泌瘤時即有轉端轉移現象。在可切除401位病人中，病理組織分類裡，82.1%屬於分化良好的良性腫瘤，10.2%為分化良好的惡性腫瘤，其餘7.7%則為分化不良的惡性腫瘤。若以腫瘤發生位置來分析，這些分化不良的惡性神經內分泌瘤，以肝膽系統最常見約占44.8%，次為胰臟15.4%，而後為胃腸道約2.8%。全部470位病人的五年存活率為89.6%。中國醫藥大學附設醫院每年在消化系統神經內分泌瘤(肝膽胰或胃腸道)的病例約50-60例，其中約90%為良性腫瘤且以胃腸道的類癌居多，約10%為惡性腫瘤。像賈伯斯(Steve Jobs)先生得的惡性胰臟神經內分泌瘤很少見，大約占所有胰臟腫瘤的1.3%。但是不論在美國或英國，神經內分泌瘤的發生率在過去30年逐漸增加，從1974年到2004年期間已增加5倍以上的病例。這情形可能和(1)社會大眾注意健康，常接受體檢而早期發現腫瘤；(2)臨床醫師的認知及警覺心；(3)醫學診斷工具的進步 (內視鏡檢查、超音波檢查、電腦斷層檢查、磁震造影檢查、分子生物病理診斷等)；(4)接受手術案例增加有關。只要早期發現腫瘤並儘早手術切除，一般而言預後良好。
消化系統的神經內分泌瘤常見的症狀
消化系統的神經內分泌瘤常見的症狀有那些呢？如果有慢性腹瀉、陣發性臉頰潮紅發熱、腹脹、腹痛、腹部摸到硬塊、倦怠、體重減輕、血糖異常等症狀時應尋求消化系內、外科醫師(或胃腸肝膽科、一般外科專科醫師)進一步鑑別診斷及治療。由於此種腫瘤並無典型症狀或者是因為不常見，所以不容易在第一次到診所或醫院就診時就得到正確診斷 (國外過去的研究指出平均需5-7年才得到正確診斷)。鑑別診斷的方法包括：血液(gastrin, insulin, pro-insulin, glucagon, CgA等)及尿液(5-HIAA)檢查、胃腸道內視鏡檢查、腹部超音波檢查、電腦斷層檢查、磁震造影檢查、核子醫學造影檢查、病理切片檢查及分子生物病理診斷等。
胰臟神經內分泌瘤的治療
胰臟神經內分泌瘤的治療必需由胰癌治療團隊醫師經過詳細診斷並討論後決定。腫瘤是否為惡性或屬於第幾期通常需要等到手術後，經由病理醫師最後診斷才能卻確定。若要完全治癒神經內分泌瘤且長期存活的有效治療方法，在目前唯有靠手術完全切除一途。一般外科醫師執行胰臟神經內分泌瘤的手術，會依照腫瘤部位、大小、和有無轉移來決定手術方式及切除範圍。一般分為胰臟局部切除(對小於1公分腫瘤較佳)、胰臟頭部及十二指腸切除(含膽管切除，即Whipple’s operation)、胰臟體尾部切除、胰臟尾部切除(可能合併脾臟切除)、腫瘤周圍淋巴腺清除等方式，甚至像賈伯斯先生後來因肝臟轉移而接受肝臟移植等。如果腫瘤太大並且有淋巴腺或肝臟等其他器官轉移而無法完全切除時，外科醫師仍然可以考慮施行腫瘤大部分切除，待手術後再以標靶藥物治療。若初診時已經發現胰臟腫瘤無法切除且肝臟等其它器官已有轉移時，病人應接受在超音波或電腦斷層導引下的腫瘤切片病理檢查以確定診斷，才能適當地給予藥物治療。在過去20多年來，對於無法切除的神經內分泌瘤，僅有接受傳統化學藥物治療，但其效果都不理想。重要原因是：(1)發現時約有一半的病人大都已經轉移或無法切除；(2)仍無長期有效的治療藥物。目前可使用藥物尚有長效型的體抑素Sandostatin LAR以及今年美國食品及藥物管理局(FDA)才核准新的標靶藥物來治療無法切除或轉移的神經內分泌瘤，一種為：癌伏妥(everolimus)，另一種是紓癌特(sunitinib)。雖然如此，但這兩種藥物花費昂貴，但其治療效果，根據國外臨床試驗研究報告，對於肝臟等其他器官轉移或無法完全切除的腫瘤病患，平均可以增加6至7個月存活機會。在過去轉移的神經內分泌瘤中位數存活率為24個月，五年的存活率約在30%到40%。 在局部性未轉移的神經內分泌瘤，若能及早手術切除，五年存活率可有60% 到90%。 一但有局部淋巴腺轉移，則五年存活率約在50%到75%。如果有遠端轉移，則五年存活率降到25%到40%。賈伯斯(Steve Jobs)先生被診斷出胰臟腫瘤時拒絕手術反而採取另類療法 (alternative medicine)，直到9個月後才接受手術治療(胰臟頭部及十二指腸切除Whipple’s operation)，當時即已發現有轉移現象。手術後4年6個月因肝臟轉移而接受肝臟移植，雖然後來有接受藥物治療，但是不到18個月後，因腫瘤多處轉移併發呼吸衰竭去逝，留下世人永遠的讚譽和遺憾。